Paludisme:

Le paludisme (du latin paludis, marais ^[1]), appelé aussi malaria (de l’italien mal’aria, mauvais air ^[2]), est une parasitose due à un protozoaire transmis par la piqûre de la femelle d’un moustique, l’anophèle, provoquant des fièvres intermittentes. Avec 300 à 500 millions de malades et 1,5 à 2,7 millions de décès par an, le paludisme demeure la parasitose tropicale la plus importante. 80 % des cas sont enregistrés en Afrique subsaharienne, où ils concernent majoritairement les enfants de moins de cinq ans et les femmes enceintes (OMS, 2005) (voir les régions à risques).

La cause de la maladie a été découverte le 6 novembre 1880 à l’hôpital militaire de Constantine (Algérie) par un médecin de l’armée française, Alphonse Laveran, qui reçut le prix Nobel de médecine et de physiologie en 1907. C’est en 1897 que le médecin anglais Ronald Ross (prix Nobel 1902) prouva que les moustiques (Anopheles) étaient les vecteurs de la malaria. Auparavant, c’était le mauvais air émanant des marécages qui était incriminé.

Les parasites Plasmodium (surtout P. falciparum – anciennement dénommé praecox –, P. vivax, plus rarement P. ovale et P. malariae) sont transmis par la piqûre de la femelle d’un moustique appelé anophèle (genre Anopheles). Le parasite sévit à l’état endémique, infecte les cellules hépatiques de la victime puis circule dans le sang, en colonisant les hématies (globules rouges) et en les détruisant.

Un Anopheles gambiae (une des espèces d’anophèles, hôtes définitifs du parasite responsable du paludisme).

Plasmodium falciparum (anneaux et gamétocytes dans le sang.

Histoire

Depuis les origines de l’Homme

Artemisia annua (Armoise annuelle), utilisée en Chine depuis plus de 2.000 ans pour soulager les fièvres.

Fleurs de Cinchona pubescens (Quinquina rouge), produisant de la quinine.

Des fièvres mortelles - dont probablement le paludisme - ont été rapportées depuis les premiers écrits. On trouve ainsi des références à des périodes de fièvre paludique dès 2 700 avant J.-C. en Chine^[5]. En Inde, dès l'antiquité, les Veda (Textes de la connaissance) font état des fièvres paludiques et les médecins Charaka et Sushruta (probablement V^e siècle av. J.-C.) en font une description et lui associent, déjà, la piqûre de moustique. Les symptômes de fièvre intermittente ont été décrits par Hippocrate. Il lie ces fièvres à certaines conditions climatiques et environnementales, et divise les fièvres en trois types : febris tertiana (tous les trois jours), quartana (tous les quatre jours), et quotidiana ou continua (maintenant appelée tropica). Vers 186 avant J.-C. apparaît, dans certaines régions de Chine, l'utilisation , en tisane, du qing hao su (青蒿素) appelé plus tard artémisinine en Occident et extrait d'une plante médicinale utilisée comme antipyrétique appelée qing hao (青蒿) (Artemisia annua ou « Armoise annuelle »).

Le paludisme était commun dans des endroits du monde où il est inconnu maintenant, comme en Europe et en Amérique du Nord. Dans certains endroits d'Angleterre, la mortalité due à la malaria était comparable à celle de l'Afrique sub-saharienne d'aujourd'hui. Même si William Shakespeare est né au début d'une période plus froide appelée le « petit âge glaciaire », il connaissait suffisamment les ravages de cette maladie pour les citer dans huit de ses pièces. En France métropolitaine, la malaria n'a disparu que relativement récemment. Elle était encore présente en 1931, dans le marais poitevin, le golfe du Morbihan et en Camargue. Elle a été éradiquée de Corse, où on la trouvait dans la plaine orientale, en 1944. Les troupes américaines la firent disparaître en traitant massivement la zone au DDT. Inconnu du temps de la présence romaine, le paludisme fut introduit lors des raids vandales. L'île connaîtra ses deux dernières épidémies non importées à Plasmodium vivax en 1970 (31 cas) et 1971 (19 cas). Depuis, tous les cas observés en France (1 025 cas en 1986) sont des paludismes d’importation. Plasmodium vivax a sévit jusqu’en 1958 dans les zones de Polder de Belgique et des Pays-Bas.

Dans les années 1500, ce sont les colons européens et leurs esclaves qui ont probablement amené le paludisme sur le continent américain (on sait que Christophe Colomb était atteint de cette maladie avant son arrivée dans les terres nouvelles). Les jésuites missionnaires espagnols virent que les Indiens riverains du lac de Loxa au Pérou utilisaient de la poudre d'écorce de Cinchona pour soigner les fièvres. Cependant, on ne trouve aucune référence au paludisme dans les ouvrages médicaux des Maya ou des Aztèques. L'utilisation de l'écorce de « l'arbre à fièvre » a été introduite dans la médecine européenne par les missionnaires jésuites dont Barbabe de Cobo qui l’expérimente en 1632 et l’exporte également si bien que la précieuse poudre s’appela également « poudre des jésuites »^[6].

Les facteurs critiques affectant la propagation ou l'éradication de la maladie ont été les comportements humains (déplacements de population, méthodes d'agriculture, etc.), le niveau de vie (la pauvreté était et reste la principale cause de mortalité) et la densité de la population (plus la densité humaine est grande et plus la densité de moustiques sera grande).

XVIII^e et XIX^e siècles : premières études scientifiques

En 1717, la pigmentation post-mortem au graphite de la rate et du cerveau est publiée par Giovanni Maria Lancisi, le médecin du pape Clément XI, dans un ouvrage, édité en 1717, sur le paludisme De noxiis paludum effluviis eorumque remediis. Il y présente des preuves que la maladie est transmise par les mouches. Lancisi introduit le mot mal’aria, « mauvais air ».

En 1848, Johann Friedrich Meckel von Helmsbach (surnommé Meckel "le jeune") note un grand nombre de granules noir-bruns dans le sang et la rate d'un patient qui venait de mourir dans un hôpital psychiatrique. Meckel "le jeune" était probablement en train de voir des parasites de malaria sans le comprendre, car il ne mentionne pas le paludisme dans son rapport, en pensant que le pigment était de la mélanine.

En 1856, lors des essais, sans succès, pour synthétiser la quinine de façon commercialement viable, William Henry Perkin produit du Mauve par l'oxydation de l'o-toluidine. Avant cette découverte, les colorants et les peintures étaient issus de racines, de feuilles, d'insectes ou, dans le cas du pourpre, de mollusques. La découverte de Perkin des colorants artificiels permit de grandes avancées dans le domaine de médecine, de la photographie et d'autres domaines.

En 1865, Charles Ledger et un indien nommé Manuel font littéralement le trafic des graines de quinquina (Cinchona calisaya aussi appelé Cinchona Ledgeriana) en provenance de l'Équateur, du Pérou et de Bolivie. Des plantations sont alors établies sur l'île de Java par les Hollandais, après avoir acheté des graines aux Anglais, qui établissent, ainsi, un monopole mondial sur la quinine. La même année, Carlos Finlay, un médecin cubain qui traite les patients atteints de la fièvre jaune à La Havane, suggère que ce sont les moustiques qui transmettent cette maladie aux humains.

Charles Louis Alphonse Laveran, prix Nobel de médecine 1907.

En 1880, Charles Louis Alphonse Laveran établi, en Algérie, la relation entre les observations faites par Meckel "le jeune" (en 1848) et le parasite qu'il observe pour la première fois dans les globules rouges de 44 personnes souffrant du paludisme. En voyant l'exflagellation se produire, il devient convaincu que les flagelles mobiles sont des micro-organismes parasites (minuscules êtres vivants unicellulaires qui se multiplient végétativement par mitose). Or bien des médecins de l’époque pensaient encore que les protozoaires n’étaient en fait que des globules rouges altérés. Laveran devra se battre pour faire admettre sa théorie car restait à trouver comment ces organismes s’introduisaient dans le corps humain. N’ayant pas obtenu un poste lui permettant de poursuivre ses recherches, Laveran prend sa retraite et poursuit ses recherches sur les protozoaires à l’Institut Pasteur en tant que bénévole. C’est en 1898 qu’il va publier son « Traité du paludisme ». Il voit aussi l'effet de la quinine, qui détruit ces parasites. Il suggère que le paludisme est causé par ce protozoaire. C'est la première fois qu'un protozoaire est identifié comme étant la cause d'une maladie^[8]. Cette découverte lui vaut l'attribution du prix Nobel de médecine en 1907. Les études scientifiques sur le paludisme viennent de faire leur première avancée significative.

En 1884 le Dr Patrick Manson émet le premier l’hypothèse qu’il doit s’agir d’un moustique qui absorbe le parasite et pond dans l’eau que l’homme ingurgite. L'année suivante, Ettore Marchiafava, Angelo Celli et Camillo Golgi étudient le cycle de reproduction du sang humain (cycle de Golgi) et observent que tous les parasites présents dans le sang se divisent à peu près simultanément à intervalles réguliers et que la division coïncide avec les attaques de fièvre. Golgi montre qu'il existe plusieurs types de paludisme causés par des organismes protozoaires différents. Le protozoaire est appelé Plasmodium par les scientifiques italiens Ettore Marchiafava et Amico Bignami^[9].

En 1891, Guttmann et Paul Ehrlich remarquent que le bleu de méthylène a une grande affinité pour certaines cellules et que ce colorant a de faibles propriétés antipaludéennes. Ehrlich veut promouvoir le développement de médicaments en exploitant les différences biochimiques.

En 1895, l'expédition française de Madagascar fut un « désastre sanitaire » : sur 21 600 hommes débarqués, 5 731 sont morts du paludisme et 25 sont morts au combat^[10]. A noter que ce genre de « désastre » se reproduira souvent comme pendant la guerre du Vietnam pour les soldats Nord-vietnamiens (voir l'article sur l'artémisinine).

Ronald Ross, prix Nobel de médecine 1902.

En 1898, c'est le Britannique Ronald Ross, travaillant en Inde et correspondant régulièrement avec Laveran et Manson mais qui a du mal à imaginer pourquoi l’insecte ne transmet pas directement le parasite par piqure, qui prouvera finalement que le paludisme est transmis par cette piqure. Pour confirmer sa théorie, il dissèquera pendant deux ans des oiseaux paludéens qu’il faisait piquer par des centaines de variétés de moustiques et ce n’est qu’après ces deux ans, au bord du découragement, qu’il remarque une espèce de moustique qui ne se développe que dans les eaux de surface et ne se voit que la nuit : l’anophèle. Il continue alors ses recherches, il récolte et élève les larves et retrouve des protozoaires de Laveran vers le septième jour dans l’estomac de l’anophèle. La preuve est établie, c’est bien cet insecte qui transmet le parasite vivant à ses dépens. Il constate qu’une période d’incubation de 10 à 14 jours est nécessaire entre la piqûre et l’apparition des parasites dans le sang. Il venait de prouver que certaines espèces de moustiques transmettent le paludisme aux oiseaux, en isolant les parasites des glandes salivaires des moustiques qui se nourrissent des oiseaux affectés^[11]. Ceci lui vaut le prix Nobel de médecine en 1902. Après avoir démissionné des services médicaux indiens, Ross travaille pour l'école de médecine tropicale de Liverpool alors récemment créée, et dirige les efforts d'éradication du paludisme en Égypte, au Panama, en Grèce sur l'île Maurice^[12].

En 1899, le zoologiste italien Giovanni Battista Grassi, se basant sur les travaux de Ross (sur les oiseaux), fit de même pour le vecteur chez les humains et prouva que le cycle vital du Plasmodium a besoin du moustique comme étape nécessaire.

L'année suivante, les découvertes de Finlay et Ross sont confirmées par une équipe médicale dirigée par Walter Reed et les recommandations sont mises en place par William C. Gorgas lors de la construction du canal de Panama. Les mesures de santé publique ainsi adoptées ont sauvé les vies de milliers d'ouvriers (alors que plusieurs milliers d'autres y étaient morts auparavant) et ont aidé à développer les futures méthodes de lutte contre la maladie.

XX^e et XXI^e siècles : à la recherche de traitements

Démonstration de l'utilisation du DDT par un soldat américain.

Au début du XX^e siècle, avant les antibiotiques, les patients atteints de syphilis étaient volontairement « traités » en les infectant avec le paludisme, pour leur donner de la fièvre. Dans les années 1920, Julius Wagner-Jauregg commence à traiter les neurosyphilitiques avec le paludisme induit par P. vivax. Trois ou quatre accès de fièvre se révèlent assez pour tuer les bactéries de syphilis, tandis que l'infection de paludisme est arrêtée avec la quinine. En contrôlant précisément la fièvre avec la quinine, les effets des deux maladies peuvent alors être maitrisés. Bien que certains patients soient morts de la malaria, le traitement valait mieux qu'une mort certaine de la syphilis^[13]. Le traitement thérapeutique par le paludisme ouvrit la voie aux recherches en chimiothérapie et resta pratiqué jusque vers 1950.

En 1922, Stephens, identifia le 4^e parasite connu du paludisme chez l'homme, P. ovale.

Dans les années 1930, aux laboratoires Elberfield de IG Farben en Allemagne, Hans Andersag et ses collègues synthétisent et testent environ 12 000 composants différents et arrivent à produire la Resochine®^[14], un substitut de la quinine. Elle est liée à la quinine car elle possède un noyau de quinoline. Cette Resochine® (RESOrcinate d'un 4-aminoCHINoline : 7-chloro-4-[[4- (diethylamino) - 1 - methylbutyl] amino] quinoline) et un composant similaire, la Sontonchine (3-methyl Resochine) sont synthétisés en 1934 en coopération avec des entreprises américaines, grâce à plus de 2 000 accords entre IG Farben et des compagnies étrangères, comme Standard Oil of New Jersey, DuPont, Alcoa, Dow Chemical, Agfa, Winthrop Chemical Company et d'autres compagnies américaines ^[15]. Ce médicament est plus tard appelé Chloroquine. La Chloroquine (Resochine) est un inhibiteur de la biocristallisation des pigments et un des meilleurs antimicrobiens jamais créé^[16]. La quinine comme la chloroquine affectent les parasites de la malaria au début de leur cycle de vie, quand les parasites forment des pigments d'hématine, dérivant de la dégradation de l'hémoglobine.

En 1949, J.B.S. Haldane suggère que les thalassémiques hétérozygotes seraient plus résistants au paludisme. En novembre, Linus Pauling, Harvey Itano, S. J. Singer et Ibert Wells publient dans le journal Science la première preuve d'une maladie humaine causée par une protéine anormale^[17]. En utilisant l'électrophorèse, ils démontrent que les individus atteints de drépanocytose ont une hémoglobine modifiée, et que les hétérozygotes, qui ont à la fois des formes normales et anormales d'hémoglobine, sont plus résistants aux infections de paludisme. C'est aussi ainsi que l'on démontre que les lois de Mendel déterminent les propriétés physiques des protéines, et non pas seulement leur absence ou présence : c'est le début de la génétique moléculaire.

Pendant la guerre du Vietnam et à une demande expresses des « Việt Cộng », une étude systématique de plus de 200 plantes médicinales chinoises est entreprise sous la direction de la pharmatologue Youyou Tu et de son groupe de recherche à Pékin en 1972. Le qing hao su (青蒿素), appelé artémisinine en Occident, est extrait à faible température dans un milieu neutre (pH 7) de plantes de qing hao (青蒿) séchées, d'après les instructions de Ge Hong. Celui-ci était le premier, au IV^e siècle à recommander l'utilisation de qing hao pour le traitement de « fièvres intermittentes » dans son livre Handbook of Prescriptions for Emergencies. Il recommande de faire tremper les feuilles et les branches de l'armoise pendant une nuit, d'extraire le jus amer et de le boire directement.

Les premières cultures du parasite à leur phase sanguine sont réalisées en 1976 par Trager et Jensen, dans des jarres à bougies, ce qui facilite considérablement le développement de nouveaux médicaments^[18].

Bien que les différentes étapes sanguines et le vecteur du paludisme (l'anophèle) aient été identifiés dès le XIX^e siècle, ce n’est qu’en 1980 que la forme latente (cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant 3 à 5 ans ou plus pour P. Vivax, 2 ou 3 pour P. Ovale et pendant la vie entière pour P. Malariae) du parasite dans le foie est observée^[19]. La découverte de cette forme latente du parasite explique enfin pourquoi des individus apparaissent guéris du paludisme mais rechutent plusieurs années après que le parasite ait disparu de leur sang (Voir aussi le sous titre « Phase hépatique »).

Le futur

La pharmacologie

En 2004, des chercheurs, sous la direction du Docteur Jonathan Vennerstrom, de l’Université du Nebraska aux États-Unis ont réussi a synthétiser de l’acide artémisinic pouvant être converti en artémisinine plus efficace (en tests in vitro) que celle produite naturellement. Cette molécule a été nommée OZ-277 (aussi connue sous le nom de RBx11160). Aucune résistance de la part de Plasmodium ne serait actuellement connue.

En mars 2006, des chercheurs du Centre d'études et de recherche des médecins d'Afrique en collaboration avec le centre hospitalier universitaire et le Laboratoire de Chimie de la Coordination (CNRS) de Toulouse ont montré l'efficacité de diverses plantes dont le Quassia. À la même date, des chercheurs de l'université de Lille I ont annoncé avoir développé une nouvelle molécule, la « ferroquine », en greffant à un endroit précis, dans la molécule de chloroquine un ferrocène. Cette nouvelle molécule serait jusqu'à 30 fois plus efficace que la chloroquine. On ne connait, pour l'instant, aucun cas de résistance chez P. falciparum (aussi bien sur des isolats de terrain que sur des lignées de parasites entretenues en laboratoire).

Les vaccins

Le premier vaccin antipaludéen, le SPf66^[20], un vaccin synthétique, fut découvert en Janvier 1986 par Manuel Elkin Patarroyo. Son efficacité était toutefois assez faible voir nulle pour P.falciparum.

Actuellement trois types de recherche de deuxième génération sont basées sur les divers antigènes issus des différents stades du cycle évolutif parasitaire :

En novembre 2005, l'Institut Pasteur^[21] annonçait le début des tests sur l'être humain d'un prototype de vaccin. Pour le concevoir, les chercheurs ont étudié les mécanismes des personnes naturellement immunisées.

Quelques jours plus tard, le professeur Alonso de l'université de Barcelone^[22] publiait à son tour des résultats encourageants sur un autre type de vaccin. Conçu dans le cadre de la Malaria Vaccine Initiative il s'avèrerait efficace dans 30% des cas et éviterait la moitié des crises graves.

En décembre 2006, l'Académie des sciences des États-Unis recevait une communication sur un nouveau type de vaccin bloquant la transmission. Il n'aide pas la personne infectée par un moustique à lutter contre la maladie, mais se transmet à l'insecte. Il agit alors contre le parasite. Les chercheurs américains pensent ainsi empêcher la contamination à l'occasion des piqûres suivantes. À terme, cela pourrait ralentir voire bloquer la propagation de l'épidémie.

Depuis 1992, un nouveau vaccin antimérozoïte prometteur appelé RTS,S/ASO2^[23] est en développement chez GlaxoSmithKline à Wavre en Belgique et se trouve au stade de la phase III des essais cliniques. Il est préparé à partir de peptides parasitaires de synthèse et de protéines recombinantes (capable d'échanger des informations génétiques avec une autre protéine) ou d’ADN (découvert dans les mitochondries et les apicoplastes de Plasmodium). Sachant que le parasite, pour pénétrer les hématies, prend la forme d’une protéine et est capable de muter une soixantaine de fois pour tromper le système immunitaire, cette piste utilise deux protéines recombinantes; elle fusionne une partie de la protéine circumsporozoïtaire (CSP = Cysteine String Protein) de P. falciparum (RTS) avec l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (S) grâce à un adjuvant (AS02). C'est le vaccin de deuxième génération le plus avancé. Si toutes les études et les tests continuent à se dérouler normalement, il pourra être commercialisé entre 2010 et 2011.

Épidémiologie

Répartition dans le monde

Régions du monde où le paludisme est endémique. Prévalence élevée de la chloriquino-résistance ou multi-résistance Chloriquino-résistance présente Pas de Plasmodium falciparum ou de chloriquino-résistance Pas de paludisme

Chaque année, le paludisme est la cause de 400 à 900 millions de cas de fièvres, et entre un et trois millions de morts^[24], soit en moyenne un mort toutes les 30 secondes^[25]. La grande majorité des victimes sont des enfants de moins de 5 ans^[26], les femmes enceintes étant aussi particulièrement vulnérables car le placenta constitue une cible où les parasites (Plasmodium falciparum) peuvent s'accumuler. Malgré les efforts entrepris pour réduire la transmission de la maladie et améliorer son traitement, il y a eu peu d'évolution depuis le début des années 1990^[27]. Il y a plus grave : si la prévalence du paludisme continue à son rythme actuel, le taux de mortalité pourrait doubler dans les vingt prochaines années^[24]. Les statistiques précises sont difficiles à obtenir, en raison de la prévalence de la maladie dans les zones rurales, où les gens n'ont pas accès à un hôpital ou les moyens de se soigner. La plupart des cas ne sont pas documentés^[24] .

La co-infection avec le VIH n'accroît pas la mortalité, et pose moins de problème que la co-infection paludisme / tuberculose, les deux maladies s'attaquant habituellement à des tranches d'âge différentes : le paludisme est plus fréquent chez les jeunes tandis que la tuberculose atteint davantage les personnes âgées^[28]. Cependant, la paludisme et le VIH contribuent à leur propagation mutuelle : le paludisme accroît la charge virale et l'infection du VIH augmente la probabilité d'une infection de paludisme^[29]

Le paludisme est endémique dans les zones intertropicales dans les Amériques, dans de nombreux endroits d'Asie, et dans la plupart de l'Afrique. C'est toutefois dans l'Afrique sub-saharienne que l'on trouve 85 à 90 % des morts du paludisme^[30]. La distribution géographique de la maladie au sein de grandes régions est complexe, et l'on trouve ainsi des zones paludiques et non-paludiques proches l'une de l'autre^[31]. Dans les régions sèches, les périodes de paludisme peuvent être prédîtes sans trop d'erreurs en utilisant les cartes de précipitation^[32]. À l'oppose de la dengue, le paludisme est davantage présent dans les campagnes que dans les villes^[33]. Par exemple, les villes du Vietnam, du Laos et du Cambodge sont pratiquement exemptes de paludisme, mais celui-ci reste présent dans les campagnes^[34]. En Afrique en revanche, le paludisme est présent aussi bien dans les zones rurales qu'urbaines, même si le risque est diminué dans les grandes villes^[35]. Les niveaux endémiques mondiaux de la maladie n'ont pas été cartographiés depuis les années 1960. Cependant, le Wellcome Trust britannique finance le Malaria Atlas Project^[36] afin de rectifier ceci et d'évaluer le poids de cette maladie à l'avenir.

Au final, le paludisme est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde, de priorité de 1^er rang pour l'OMS) tant par ses ravages directs que par ses conséquences socio-économiques : une improductivité aboutissant à la sous-alimentation et au sous-développement. L'être humain est loin d'être le seul hôte à subir le paludisme. Par exemple, nombreux sont les oiseaux qui sont porteurs de ces parasites, notamment de Plasmodium relictum.

Régions à risques

Après avoir sévi dans la presque totalité du monde habité, le paludisme touche 90 pays^[37], essentiellement les plus pauvres d’Afrique, d’Asie et d’Amérique latine. Dans les années 1950, le paludisme avait été éradiqué d'une grande partie de l’Europe et d’une grande partie de l’Amérique centrale et du Sud.

En 2006, l'Europe a connu de très nombreux cas de paludisme d'importation principalement en France (5.267 cas), au Royaume-Uni (1.758 cas) et en Allemagne (566 cas)^[38]. En France 558 cas sont des militaires, mais la maladie touche également les touristes : sur cent mille d'entre eux se rendant dans une zone impaludée, trois mille rentrent dans leur pays infectés par l’une des formes connues de Plasmodium, le reste sont des cas importés par des immigrants.

L'altitude et la température ambiante sont des facteurs importants dans l'impaludation ou non dans une zone.

Impact socio-économique

Le paludisme est communément associé à la pauvreté, mais il représente aussi une cause majeure de la pauvreté et un frein important au développement économique et humain. La maladie a des effets économiques négatifs dans les régions où elle est répandue. Une comparaison du PIB par habitant en 1995, ajustée par parité à pouvoir d'achat, entre les pays touchés par le paludisme et ceux non touchés, montrait des écarts de 1 à 5 (1 526 USD contre 8 268 USD). De plus, dans les pays où le paludisme est endémique, le PIB pays habitant a cru de 0,4 % par an en moyenne de 1965 à 1990, contre 2,4 % pour les autres pays^[40]. Cette corrélation ne montre toutefois pas la causalité, et la prévalence du paludisme dans ces pays est aussi en partie dû aux capacités économiques réduites pour combattre la maladie. Le coût économique global du paludisme est estimé à 12 milliards de dollars US par an pour l'Afrique seule.

Au niveau individuel, l'impact économique inclut les frais de soins et d'hospitalisation, les jours de travail perdus, les jours de présence à l'école perdus, la baisse de productivité due aux dommages cérébraux créés par la maladie ; pour le pays, à ces impacts s'ajoutent des baisses d'investissement et du tourisme^[26]. Dans certains pays particulièrement touchés par le paludisme, la maladie peut être responsable de 40 % des dépenses publiques de santé, 30 à 50 % des patients admis à l'hôpital, et jusqu'à 50 % des consultations^[41].

Causes

Le paludisme est causé par des parasites de l'espèce Plasmodium, eux-mêmes transmis par les moustiques du genre Anopheles.

Le Plasmodium, parasite du paludisme

Un sporozoïte Plasmodium traverse le cytoplasme d'une cellule épithéliale intestinale, vue par micrographie électronique en fausses couleurs.

Le paludisme est causé par un parasite protozoaire du genre Plasmodium (Phylum apicomplexa). Chez les humains, le paludisme est, essentiellement, causé par P. falciparum (prépondérant en régions tropicales), P. malariae, P. ovale (espèce la plus rare, hormis l'Afrique de l'Ouest) et P. vivax (espèce la moins exigeante en température).

P. falciparum est la cause la plus commune des infections et responsable d'environ 80 % de tous les cas de paludisme ainsi que 90 % des décès^[42]. Les Plasmodium infectent également les oiseaux, les reptiles, les singes, les chimpanzés et les rongeurs (animaux à sang chaud)^[43]. On a rapporté des cas d'infections humaines avec des espèces simiesques du paludisme, dont P. knowlesi, P. inui, P. cynomolgi^[44], P. simiovale, P. brazilianum, P. schwetzi et P. simium. Cependant, à l'exception de P. knowlesi, ces infections restent limitées et sans importance en termes de santé publique. Le paludisme aviaire peut tuer les poulets et les dindes, mais cette maladie ne cause pas de dommages économiques notables à l'agriculture^[45]. Cependant, depuis qu'il a été introduit par les humains, le paludisme a décimé les espèces endémiques d'oiseaux d'Hawaii, qui avaient évolué, en son absence, sans défense contre celui-ci^[46].

Le Plasmodium se présente sous la forme d'un protozoaire très petit (1 à 2 µ selon les formes). La coloration au May-Grünwald-Giemsa montre qu'il est constitué d'un cytoplasme bleu pâle entourant une vacuole nutritive claire et contenant un noyau rouge et du pigment brun-doré ou noir (hémozoïne).

Le cycle évolutif du Plasmodium est assez complexe et nécessite deux hôtes, un hôte définitif : l'homme et un hôte primaire : la femelle hématophage d'un moustique du genre Anopheles (du grec anôphelês signifiant : inutile). D'un point de vue strictement biologique, le véritable hôte définitif est le moustique (la reproduction sexuée parasitant l'anophèle). L'homme ne serait qu'un hôte intermédiaire dans son cycle réplicatif. Néanmoins, pour des raisons anthropocentriques, on considère que le vecteur n'est pas l'homme mais le moustique et par conséquent que cette zoonose est du type zooanthroponose.

L'anophèle, vecteur du paludisme

Un Anopheles albimanus se nourrissant de sang sur un bras humain

Cycle du parasite chez l'Anophèle

Le vecteur du parasite ainsi que son hôte primaire est la femelle d'un moustique du genre Anophèle. Les jeunes moustiques ingèrent le parasite pour la première fois lorsqu'ils se nourrissent du sang (nécessaire à cette femelle pour sa production d’œufs) d'un sujet humain infecté. Le moustique infecté transporte ensuite les gamétocytes du Plasmodium dans leurs glandes salivaires. Une fois déglutis, ils passent dans le sang en traversant l'épithélium salivaire pour se différencier en gamètes mâles et femelles qui s'unissent pour former un zygote mobile appelé ookinète qui pénètre la paroi stomacale pour devenir un oocyste sphérique dont le noyau va se diviser sans fin pour former des sporozoïtes. La durée de cette maturation est étroitement dépendante de la température extérieure. Par exemple pour P. falciparum : pas de maturation en dessous de 18°C ou au dessus de 35°C, elle est maximale vers 24°C. Quand l'oocyste rompt, il relâche les sporozoïtes qui migrent dans le corps du moustique jusqu'aux glandes salivaires d'où ils peuvent, lors d'un nouveau repas de sang, infecter un nouvel hôte humain^[47] ^& ^[48] en traversant la peau, avec la salive contenant aussi des anticoagulants et des enzymes.

Technique de chasse de l'anophèle

Seules les femelles sont hématophages. Les mâles dont les seules activités sont la reproduction de l'espèce et voler de-ci de-là pour se nourrir de jus de plantes et de nectar ne transmettent pas la maladie.

Les femelles anophèles se nourrissent de préférence la nuit, et commencent à chercher leur repas au crépuscule, en continuant pendant la nuit jusqu'à ce qu'elles l'aient trouvé.

Lorsque les humains ou les animaux respirent, ils produisent du CO₂ et leur corps dégage constamment de la chaleur et de l’humidité (transpiration) ainsi que beaucoup d’autres substances attractives comme l’acide lactique ou le sébum. Les moustiques, ainsi que d’autres insectes piqueurs, sont capables de détecter toutes ces émanations depuis de longues distances (± 20 m pour le CO₂) et sont immédiatement attirés par ces sources. Les moustiques sont également, aussi bien, attirés par les vapeurs d’alcool que par les couleurs foncées et plus spécialement le noir. Pour ce faire, ils volent de-ci de-là (maximum 2 km) en utilisant leurs capteurs.

Cycle du parasite chez l'humain

Phase hépatique

Mince fuseau de 12 µ / 1 µ, le sporozoïte infectieux est injecté à l'homme lors de la piqure d'une femelle d'anophèle infectieuse. Il circule dans le sang pour pénétrer, en une demi heure, grâce à une protéine (protéine circumsporozoïte ou CP = Cysteine Protein), dans tous les types cellulaires de l’organisme, cependant, seuls les sporozoïtes qui atteindront le foie et pénètrer dans un hépatocyte pourront poursuivre leur cycle (ailleurs, leur développement avortera) : c'est le début d'une crise pré-érythrocytaire hépatique qui va durer 6 jours pour P. falciparum, 8 jours pour P. vivax, 9 jours pour P. ovale et probablement 12 jours pour P. malariae.

Une 1ère transformation arrondit cette forme cryptozoïte (du grec κρυπτός (kruptos) signifiant « caché ») du Plasmodium en un élément uninucléé (avec 1 seul noyau).

Phase de transfert

Les vésicules sont libérées dans les sinusoïdes hépatiques (vaiseaux capillaires du foie faisant la jonction entre celui-ci et le réseau sanguin) pour rejoindre ensuite la circulation sanguine et y répandre un flot de jeunes mérozoïtes « pré-érythrocytaires » prêts à infecter les globules rouges. Chaque cellule de foie infectée contient environ 100.000 mérozoïtes (chaque schizonte est capable de produire 20.000 mérozoïtes). C'est une véritable technique de « Cheval de Troie » qui est ici utilisée pour passer des cellules hépatiques au sang. L’imagerie in vivo a montré en 2005-2006 chez des rongeurs que les mérozoïtes étaient capables de fabriquer des cellules mortes leur permettant de quitter le foie pour la circulation sanguine en échappant ainsi au système immunitaire). Ils semblent à la fois guider ce « véhicule » et s'y cacher en masquant les signaux biochimiques qui alertent normalement les macrophages. Il y a peut-être là une piste nouvelle pour des médicaments actifs ou un vaccin anti-stade exo-érythrocytaire avant le stade de l'invasion des globules rouges.

Phase sanguine

Au début de la longue phase sanguine^[49] : les mérozoïtes s'accolent aux érythrocytes, les envahissent, s'y développent en trophozoïtes puis s'y divisent (schizontes). En se diffusant, les mérozoïtes font éclater les hématies (hémolyse). Ce sont ces éclatements brutaux et synchrones qui sont à l'origine des accès de fièvre. Le temps qui s'est écoulé entre la pénétration d'un parasite dans un globule rouge et l'éclatement de celui-ci atteint chez l'être humain 48 heures pour P. vivax, P. ovale et P. falciparum (fièvres tierces) et 72 heures pour P. malariae (fièvre quarte). La destruction des hématies provoque une anémie et, dans le cas du paludisme cérébral (voir le sous titre sur ce sujet), la mort intervient à la suite d'une obstruction des vaisseaux sanguins du cerveau par les globules rouges infectés. Cette destruction de globules rouges s'accompagne de la libération d'hémozoïne, qui va perturber le fonctionnement de l'hypothalamus (production de cytokine comme le TNFα)^[50] et causer de très fortes fièvres qui peuvent aller jusqu'à l'hyperpyrexie.

L'éclatement des schizontes mûrs ou « rosaces » termine le premier cycle schizogonique érythrocytaire en libérant dans le sang, avec les déchets du métabolisme plasmodial (pigments et débris cellulaires), une nouvelle génération de plasmodiums, les mérozoïtes « érythrocytaires ».

Une succession régulière de cycles semblables va suivre, qui seront progressivement remplacés (les défenses immunitaires s'organisant) par des cycles érythrocytaires gamogoniques préparant les formes sexuées : les trophozoïtes, au lieu de se diviser, modifient leur rapport nucléo-plasmatique et donnent des formes à un noyau volumineux et un cytoplasme densifié : les gamétocytes mâles et femelles, qui vont demeurer en attente dans le sang.

Les parasites lors de cette phase n'ont aucune chance de survie dans l'être humain : ils restent vivants une vingtaine de jours puis disparaissent. Ils ne pourront poursuivre leur évolution que chez le moustique. À ce moment si un anophèle femelle pique une personne malade, il absorbe des gamétocytes contenus dans le sang, et un nouveau cycle, sexué cette fois, débute dans le moustique. Les sporozoïtes produits par cette reproduction passent dans la salive du moustique, qui peut infecter un nouvel hôte, et ainsi de suite...

Remarque

Pour P. Falciparum c'est là tout le cycle de vie. Avec les autres Plasmodium, certains mérozoïtes pré-érythrocytaires, ne gagnent pas le sang directement, mais s'attaquent à de nouveaux hépatocytes : c'est le début des cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant deux ou trois ans pour P. Ovale, 3 à 5 ans ou plus pour P. Vivax et pendant la vie entière pour P. Malariae.

Autre cause de transmission

Les parasites peuvent aussi être transmis par voie placentaire de la mère au fœtus (paludisme congénital), par partage d'une seringue souillée ou par transfusion sanguine, bien que ce dernier moyen de transmission soit assez rare^[51].

Symptômes

Les symptômes du paludisme incluent la fièvre, des tremblements intermittents, des arthralgies (douleurs articulaires), des nausées et vomissements, de l'anémie causée par l'hémolyse, l'hémoglobinurie, et des convulsions. Des sensations de picotements peuvent apparaitre dans la peau, notamment quand le paludisme est causé par P. falciparum. Le symptôme le plus classique du paludisme est la répétition cyclique d'une sensation de froid soudaine suivie de frissons et de fièvre et de sudations durant quatre à six heures, survenant tous les deux jours avec les infections dues à P. vivax et P. ovale, tous les trois jours pour celles dues à P. malariae^[52]. P. falciparum peut entrainer des fièvres toutes les 36-48 heures, ou une fièvre continue et moins prononcée. Pour des raisons encore peu comprises, mais pouvant être liées à la pression intracranienne, les enfants atteints du paludisme ont souvent une posture anormale, indiquant de sévères dommages cérébraux^[53]. Le paludisme peut entrainer des retards cognitifs, en particulier aux enfants. Il cause une anémie générale pendant une période de développement cérébral rapide, ainsi que des dommages cérébraux directs. Les dommages neurologiques résultent du paludisme cérébral auquel les enfants sont plus vulnérables^[54]^,^[55].

Le paludisme grave est causé quasi exclusivement par les infections de P. falciparum et survient généralement 6 à 14 jours après l'infection^[56]. Ce type de paludisme peut entraîner le coma et la mort s'il n'est pas traité. ; les enfants et les femmes enceintes sont particulièrement vulnérables. D'autres symptômes incluent la splénomégalie (grossissement de la rate, des céphalées sévères (maux de tête), l'ischémie cérébrale, l'hépatomégalie (grossissement du foie), l'hypoglycémie, l'hémoglobinurie ainsi que des problèmes rénaux. Si les reins cessent de fonctionner, une fièvre particulière peut survenir, lorsque l'hémoglobine des globules rouges fuit dans l'urine. Le paludisme sévère peut progresser extrêmement rapidement et causer la mort en quelques jours voire quelques heures^[56]. Dans les cas les plus graves, le taux de mortalité peut dépasser 20 %, même avec des soins importants^[57]. Dans les zones endémiques, les traitements sont souvent peu satisfaisants et le taux de mortalité global pour tous les cas de paludisme peut atteindre un sur dix^[58]. A plus long terme, des problèmes de développement ont été rapportés pour les enfants ayant souffert de périodes de paludisme sévère^[59].

Le paludisme chronique peut être causé par P. vivax et P. ovale mais pas par P. falciparum. Dans le cas du paludisme chronique, la maladie peut réapparaitre plusieurs mois ou années après l'exposition, en raison de la présence latente de parasites dans le foie. Ainsi, on ne peut dire qu'un sujet est guéri du paludisme simplement en observant la disparition des parasites du flux sanguin. La période d'incubation la plus longue rapportée pour P. vivax est de 30 ans^[56]. Environ un cas de paludisme P. vivax sur cinq dans les zones tempérées implique l'hibernation par les hypnozoites (les rechutes commencent l'année après la morsure du moustique)^[60].

Paludisme

Sommaire

Histoire

Depuis les origines de l’Homme

XVIII^e et XIX^e siècles : premières études scientifiques

XX^e et XXI^e siècles : à la recherche de traitements

Le futur

La pharmacologie

Les vaccins

Épidémiologie

Répartition dans le monde

Régions à risques

Impact socio-économique

Causes

Le Plasmodium, parasite du paludisme

L'anophèle, vecteur du paludisme

Cycle du parasite chez l'Anophèle

Technique de chasse de l'anophèle

Cycle du parasite chez l'humain

Phase hépatique

Phase de transfert

Phase sanguine

Remarque

Autre cause de transmission

Symptômes

Diagnostic

Paludisme

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XXe et XXIe siècles : à la recherche de traitements

Le futur

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XX^e et XXI^e siècles : à la recherche de traitements